日前，英國(guó)FDA發(fā)布了2019財(cái)政本年度的微生物仿造藥、非處方藥、仿造藥和外部政府機(jī)構(gòu)的服務(wù)費(fèi)，捷伊收費(fèi)項(xiàng)目國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)將于2018年10月1日已經(jīng)開(kāi)始實(shí)行，始終沿襲到2019年9月30日，讓他們來(lái)看一看那些服務(wù)費(fèi)較之以往都有什么樣新變動(dòng)吧。

一、微生物仿造藥

FD&C Act（英國(guó)食藥護(hù)膚品法令）中段落744H（b）（2）（A）下明確規(guī)定，F(xiàn)DA如果從下列兩個(gè)各方面確認(rèn)該本年度的微生物仿造藥收入：

（1）如上所述和本年度的BPD（微生物工程合作開(kāi)發(fā)）服務(wù)費(fèi)和重新啟動(dòng)服務(wù)費(fèi)；

（2）微生物仿造藥商品提出申請(qǐng)服務(wù)費(fèi)；和

（3）微生物仿造藥工程項(xiàng)目服務(wù)費(fèi)。

FDA會(huì)考量以內(nèi)四種服務(wù)費(fèi)在微生物仿造藥收入中合適的重新分配限額，確保總服務(wù)費(fèi)的平衡科學(xué)合理，因此與相關(guān)的法規(guī)條文相匹配。

A、如上所述和本年度的BPD服務(wù)費(fèi)和重新啟動(dòng)服務(wù)費(fèi)

為的是確認(rèn)2019財(cái)政本年度BPD工程項(xiàng)目的參予數(shù)目，F(xiàn)DA須要將新選擇退出的（如上所述）、已選擇退出的（本年度）和預(yù)備重新選擇退出的（重新啟動(dòng)）都排序進(jìn)來(lái)。FDA采用外部統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，并對(duì)大部份參予BPD工程項(xiàng)目的參加者展開(kāi)了展開(kāi)調(diào)查。

在2019財(cái)政本年度，F(xiàn)DA預(yù)計(jì)今年Sonbhadra有24個(gè)捷伊參加者，0個(gè)重新啟動(dòng)者，再加之已近的63個(gè)參加者，一共有87個(gè)BPD工程項(xiàng)目參加者，那些參加者須要分?jǐn)?2%的微生物仿造藥最終目標(biāo)收入，即16130569英鎊，平均值留下來(lái)185409英鎊/位，而重新啟動(dòng)服務(wù)費(fèi)是那個(gè)的三倍，為370818英鎊/位，與2018財(cái)政本年度較之略有上升。

B、提出申請(qǐng)服務(wù)費(fèi)

為的是確認(rèn)2019財(cái)政本年度微生物工程的提出申請(qǐng)服務(wù)費(fèi)，F(xiàn)DA會(huì)從上一本年度的廠商展開(kāi)調(diào)查著手，根據(jù)已近資料，F(xiàn)DA預(yù)計(jì)今年在2019財(cái)政本年度將收到9個(gè)須要展開(kāi)臨床試驗(yàn)的微生物仿造藥提出申請(qǐng)，因此FDA決定將提出申請(qǐng)服務(wù)費(fèi)保持與2018財(cái)政本年度同一等級(jí)，即1746745英鎊/件，預(yù)計(jì)今年總提出申請(qǐng)服務(wù)費(fèi)可達(dá)到15720705英鎊，那個(gè)總提出申請(qǐng)服務(wù)費(fèi)占了2019財(cái)政本年度微生物仿造藥最終目標(biāo)收入的近40%。

C、微生物仿造藥工程項(xiàng)目服務(wù)費(fèi)

BsUFAⅡ（微生物仿造藥付費(fèi)者法令Ⅱ）下明確規(guī)定，一個(gè)微生物仿造藥提出申請(qǐng)?jiān)谝粋€(gè)財(cái)政本年度內(nèi)不得被征收多于五個(gè)工程項(xiàng)目提出申請(qǐng)服務(wù)費(fèi)（見(jiàn)FD&C Act中段落744H（a）（3）（D）），F(xiàn)DA以微生物仿造藥批準(zhǔn)日期為時(shí)點(diǎn)，在每個(gè)財(cái)政本年度的10月1日之后按新國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)向提出申請(qǐng)者征收工程項(xiàng)目服務(wù)費(fèi)。基于現(xiàn)有信息，F(xiàn)DA對(duì)2019財(cái)政本年度將合作開(kāi)發(fā)票的23個(gè)工程項(xiàng)目服務(wù)費(fèi)展開(kāi)了評(píng)估，包括現(xiàn)在已經(jīng)批準(zhǔn)的微生物仿造藥提出申請(qǐng)和預(yù)計(jì)今年在2018財(cái)政本年度內(nèi)完成批準(zhǔn)的潛在微生物仿造藥提出申請(qǐng)。在2019財(cái)政本年度的結(jié)賬周期內(nèi)，F(xiàn)DA預(yù)計(jì)今年沒(méi)有工程項(xiàng)目服務(wù)費(fèi)將被退回，這點(diǎn)是基于2015年英國(guó)首個(gè)微生物仿造藥Zarxio批準(zhǔn)至今的觀察結(jié)果來(lái)判斷的。

FDA將微生物仿造藥2019財(cái)政本年度的工程項(xiàng)目服務(wù)費(fèi)保持與2018財(cái)政本年度相同的水平，即304162英鎊/件，預(yù)計(jì)今年總工程項(xiàng)目服務(wù)費(fèi)可以達(dá)到6995726英鎊，占了2019財(cái)政本年度微生物仿造藥最終目標(biāo)收入的近18%。

綜合以內(nèi)信息可以得出，2019財(cái)政本年度 FDA微生物仿造藥的最終目標(biāo)收入預(yù)計(jì)今年將達(dá)到38847000英鎊，下表為2019財(cái)政本年度微生物仿造藥各單項(xiàng)提出申請(qǐng)的收費(fèi)項(xiàng)目國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。

表1 2019財(cái)政本年度微生物仿造藥提出申請(qǐng)收費(fèi)項(xiàng)目國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)

二、非處方藥

2019財(cái)政本年度，F(xiàn)DA預(yù)計(jì)今年非處方藥上市提出申請(qǐng)服務(wù)費(fèi)將占非處方藥最終目標(biāo)收入的20%，約202064400英鎊，F(xiàn)DA為的是便于評(píng)估全部上市提出申請(qǐng)的數(shù)目，提出了一個(gè)FAEs（完整提出申請(qǐng)等價(jià)物）的概念，其中須要臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的完整提出申請(qǐng)被認(rèn)為等價(jià)于一個(gè)FAE，不須要臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的提出申請(qǐng)視為半個(gè)FAE，在入檔之前被撤回或被拒絕入檔的因此已經(jīng)預(yù)付了全款的提出申請(qǐng)視為四分之一個(gè)FAE，提出申請(qǐng)者預(yù)先付了一半提出申請(qǐng)費(fèi)的提出申請(qǐng)被視為八分之一個(gè)FAE，在PDUFA VI（非處方藥用戶服務(wù)費(fèi)法令第六版）之前的版本中，補(bǔ)充提出申請(qǐng)也算作FAE，不過(guò)在PDUFA VI中補(bǔ)充提出申請(qǐng)已不被算作FAE。

最近三年， FAEs的年平均值數(shù)目為78.063013，其中每年份的FAE總數(shù)將在該一財(cái)政本年度結(jié)束后更新發(fā)布，下表是近三個(gè)財(cái)政本年度FAEs的數(shù)目。

表2 2015年-2017年近三年的FAE數(shù)目

FDA將2019財(cái)政本年度的FAE數(shù)目預(yù)設(shè)為近三年的平均值數(shù)目，將總服務(wù)費(fèi)除于該數(shù)目，排序出須要臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的完整提出申請(qǐng)服務(wù)費(fèi)為2588478英鎊/件，不須要臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的提出申請(qǐng)為1294239英鎊/件。

PDUFA VI只對(duì)非處方藥征收非處方藥工程項(xiàng)目服務(wù)費(fèi)，另外一個(gè)非處方藥提出申請(qǐng)?jiān)谝粋€(gè)財(cái)政本年度內(nèi)不得被征收多于五個(gè)工程項(xiàng)目提出申請(qǐng)服務(wù)費(fèi)（見(jiàn)段落736（a）（2）（C）），F(xiàn)DA以非處方藥批準(zhǔn)日期為時(shí)點(diǎn)，在每個(gè)財(cái)政本年度的10月1日之后按新國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)向提出申請(qǐng)者征收工程項(xiàng)目服務(wù)費(fèi)。FDA對(duì)2019年開(kāi)票的2683個(gè)工程項(xiàng)目服務(wù)費(fèi)展開(kāi)了評(píng)估，其中40個(gè)可以豁免退費(fèi)，35個(gè)基于FD&CAct段落736（K）的孤兒藥豁免政策可以減免服務(wù)費(fèi)，排除該75項(xiàng)工程項(xiàng)目提出申請(qǐng)，剩余的工程項(xiàng)目數(shù)目為2608項(xiàng)，剩余的預(yù)計(jì)今年收入808257600英鎊除于該數(shù)目，可以排序得出工程項(xiàng)目服務(wù)費(fèi)為309915英鎊/件。

綜合以內(nèi)信息可以得出， 2019財(cái)政本年度 FDA非處方藥的最終目標(biāo)收入預(yù)計(jì)今年將達(dá)到1010322000英鎊，下表為2019財(cái)政本年度非處方藥各單項(xiàng)提出申請(qǐng)的收費(fèi)項(xiàng)目國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。

表3 2019財(cái)政本年度非處方藥提出申請(qǐng)收費(fèi)項(xiàng)目國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)

三、仿造藥

FD&CAct中段落744A和744B中明確規(guī)定，人用仿造藥的服務(wù)費(fèi)從下列兩個(gè)各方面征收：（1）人用仿造藥的提出申請(qǐng)；（2）生產(chǎn)APIs（原料藥）和FDFs（制劑）的場(chǎng)地提出申請(qǐng)；（3）與人用仿造藥相關(guān)的DMF（藥品主文件）提出申請(qǐng)；（4）已批準(zhǔn)仿造藥的工程項(xiàng)目服務(wù)費(fèi)（見(jiàn)FD&C Act中段落744B（a）（2）-（5））。

ANDA（簡(jiǎn)略新藥提出申請(qǐng)）（178799英鎊/件）；DMF（55013英鎊/件），國(guó)內(nèi)的原料藥工廠（44226英鎊/件），國(guó)外原料藥工廠（59226英鎊/件），國(guó)內(nèi)制劑工廠（211305英鎊/件），國(guó)外制劑工廠（226305英鎊/件），國(guó)內(nèi)CMO（合同加工外包）工廠（70435英鎊/件），國(guó)外的CMO代工廠（85435英鎊/件），大規(guī)模經(jīng)營(yíng)的仿造藥提出申請(qǐng)工程項(xiàng)目（1862167英鎊/件），中等規(guī)模經(jīng)營(yíng)的仿造藥提出申請(qǐng)工程項(xiàng)目（744867英鎊/件），小型商業(yè)性質(zhì)的仿造藥提出申請(qǐng)工程項(xiàng)目（186217英鎊/件），具體排序方式如下文所示。

FD&C Act中段落744B（b）（2）（B）明確規(guī)定，ANDA服務(wù)費(fèi)應(yīng)占收入的33%，即165567930英鎊，為的是排序每項(xiàng)ANDA提出申請(qǐng)的服務(wù)費(fèi)，F(xiàn)DA對(duì)2019財(cái)政本年度的FAE展開(kāi)了評(píng)估，將它們分為三個(gè)類別：（1）新提出申請(qǐng)；（2）除未正常繳費(fèi)外而被拒收的提出申請(qǐng)；（3）除未正常繳費(fèi)外而被拒收后重新提交的提出申請(qǐng)。一個(gè)完整的ANDA視為一個(gè)FAE，一個(gè)除未正常繳費(fèi)外而被FDA拒收或在收到收據(jù)前自己主動(dòng)撤回的ANDA，被FDA認(rèn)定為未被接受的ANDA，視為四分之一個(gè)FAE，ANDA在被FDA拒絕后可以重新提交，重新提交后等同于捷伊ANDA，須要繳納全部服務(wù)費(fèi)，視為一個(gè)FAE。根據(jù)2013年10月1日到2018年4月30日的ANDA數(shù)目，F(xiàn)DA預(yù)計(jì)今年2019財(cái)政本年度將有926個(gè)ANDA，包括新提出申請(qǐng)和被拒絕后在本財(cái)政本年度重新提交的提出申請(qǐng)，排序后每個(gè)ANDA的收費(fèi)項(xiàng)目為178799英鎊/件，該服務(wù)費(fèi)在提出申請(qǐng)時(shí)交付。

為的是確認(rèn)2019財(cái)政本年度的DMF提出申請(qǐng)數(shù)目，F(xiàn)DA對(duì)2016年10月1日到2018年4月30日的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)展開(kāi)了評(píng)估，2017和2018財(cái)政本年度的月平均值DMF提出申請(qǐng)數(shù)目為38，以此為基準(zhǔn)，2019財(cái)政本年度整年的DMF提出申請(qǐng)數(shù)目預(yù)計(jì)今年有456件，而DMF提出申請(qǐng)服務(wù)費(fèi)按照FD&CAct段落744B（b）（2）（A）中明確規(guī)定須要占最終目標(biāo)收入的5%，即25086050英鎊，因此每項(xiàng)DMF提出申請(qǐng)的收費(fèi)項(xiàng)目為55013英鎊/件，該服務(wù)費(fèi)在首個(gè)仿造藥相關(guān)的DMF關(guān)聯(lián)提出申請(qǐng)?zhí)峤粫r(shí)或DMF持有者在提出申請(qǐng)首次完整性評(píng)價(jià)時(shí)交付。

FD&CAct中段落744B（b）（2）（C）明確規(guī)定FDF和CMO工廠檢查服務(wù)費(fèi)應(yīng)占收入的20%，即100344200英鎊，段落744B（b）（2）（D）明確規(guī)定API工廠的檢查服務(wù)費(fèi)應(yīng)占收入的7%，即35120470英鎊，基于FDA的IS（完整性服務(wù)）統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA預(yù)計(jì)今年2019財(cái)政本年度Sonbhadra有79個(gè)國(guó)內(nèi)的API工廠、534個(gè)國(guó)外的API工廠、181個(gè)國(guó)內(nèi)的FDF工廠、216個(gè)國(guó)外的FDF工廠、73個(gè)國(guó)內(nèi)的CMO工廠和97個(gè)國(guó)外的CMO工廠要接受現(xiàn)場(chǎng)檢查，其中一個(gè)國(guó)內(nèi)CMO工廠的服務(wù)費(fèi)相當(dāng)于三分之一個(gè)國(guó)內(nèi)FDF工廠的服務(wù)費(fèi)，因此國(guó)外工廠的檢查服務(wù)費(fèi)須要額外增加15000英鎊/件，因此排序得出國(guó)內(nèi)API工廠收費(fèi)項(xiàng)目為44226英鎊/件，國(guó)外API工廠收費(fèi)項(xiàng)目為59226英鎊/件，國(guó)內(nèi)FDF工廠收費(fèi)項(xiàng)目為211305英鎊/件，國(guó)外FDF工廠收費(fèi)項(xiàng)目為226305英鎊/件，國(guó)內(nèi)CMO工廠收費(fèi)項(xiàng)目為70435英鎊/件，國(guó)外CMO工廠收費(fèi)項(xiàng)目為85435英鎊/件，該服務(wù)費(fèi)在商業(yè)生產(chǎn)前或每一財(cái)政本年度的10月1日后交付。

根據(jù)GDUFA Ⅱ中的明確規(guī)定，在2018年10月1日，如果一個(gè)人或者他的附屬擁有1-5個(gè)批準(zhǔn)的ANDAs，則須要繳納小規(guī)模的工程項(xiàng)目服務(wù)費(fèi)；擁有6-19個(gè)，則需繳納中等規(guī)模的工程項(xiàng)目服務(wù)費(fèi)；擁有20個(gè)以內(nèi)，則需繳納大規(guī)模的工程項(xiàng)目服務(wù)費(fèi)，按照FD&C Act中段落744B（b）（2）（E）明確規(guī)定，那些服務(wù)費(fèi)應(yīng)占收入的35%，即175602350英鎊。為的是估算2019財(cái)政本年度的提出申請(qǐng)者數(shù)目，F(xiàn)DA對(duì)截止2018年4月30號(hào)已批準(zhǔn)的ANDAs展開(kāi)了統(tǒng)計(jì)，剔除了近兩年沒(méi)有上交本年度報(bào)告、拖欠了2018財(cái)政本年度服務(wù)費(fèi)并不能響應(yīng)以及在特定日期獲批可能會(huì)對(duì)判定提出申請(qǐng)者規(guī)模大小產(chǎn)生影響的ANDAs，另外還有一些公司的退市、合并和轉(zhuǎn)移的情況，共有177個(gè)小規(guī)模的提出申請(qǐng)者、49個(gè)中等規(guī)模的提出申請(qǐng)者和57個(gè)大規(guī)模的提出申請(qǐng)者。大規(guī)模的提出申請(qǐng)者須要繳納全額的工程項(xiàng)目服務(wù)費(fèi)，中規(guī)模的提出申請(qǐng)者只需繳納全額的工程項(xiàng)目服務(wù)費(fèi)的五分之二，小規(guī)模的提出申請(qǐng)者只需繳納全額服務(wù)費(fèi)的十分之一，因此排序得出大規(guī)模提出申請(qǐng)者工程項(xiàng)目收費(fèi)項(xiàng)目為1862167英鎊/件，中規(guī)模提出申請(qǐng)者工程項(xiàng)目收費(fèi)項(xiàng)目為744867英鎊/件，小規(guī)模提出申請(qǐng)者工程項(xiàng)目收費(fèi)項(xiàng)目為186217英鎊/件，該服務(wù)費(fèi)在商業(yè)生產(chǎn)前或每一財(cái)政本年度的10月1日后交付。

下表是2019財(cái)政本年度仿造藥提出申請(qǐng)收費(fèi)項(xiàng)目國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。

表4 2019財(cái)政本年度仿造藥收費(fèi)項(xiàng)目國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)

四、外部政府機(jī)構(gòu)

FD&C Act中段落503B（d）（4）中將外部政府機(jī)構(gòu)定義為可以滿足段落503B（a）中描述的大部份情況需求混合分發(fā)人用藥，在FDA注冊(cè)因此準(zhǔn)時(shí)繳納年費(fèi)的外部政府機(jī)構(gòu)。人用藥須要在外部政府機(jī)構(gòu)由執(zhí)業(yè)藥師或者在執(zhí)業(yè)藥師的指導(dǎo)下展開(kāi)混合分發(fā)，除了FD&C Act中的下列情況：（1）藥品說(shuō)明書(shū)上已經(jīng)寫明了明確用途（段落502（f）（1））；（2）藥品在新藥提出申請(qǐng)或簡(jiǎn)略新藥提出申請(qǐng)階段（段落505）；（3）出于藥品供應(yīng)鏈的安全需求考量（段落582），另外藥品混合分發(fā)過(guò)程要符合段落501（a）（2）（B）中與藥品相關(guān)的GMP要求。

FD&C Act中段落744K授予了FDA向那些外部政府機(jī)構(gòu)征收服務(wù)費(fèi)的權(quán)利，收費(fèi)項(xiàng)目類型包括外部政府機(jī)構(gòu)的年費(fèi)和復(fù)查服務(wù)費(fèi)（見(jiàn)段落744K（a）（1）），在條件符合的情況下，提出申請(qǐng)者可以提出申請(qǐng)小型商業(yè)機(jī)構(gòu)年費(fèi)的削減（見(jiàn)段落744K（c）（4））。

小型商業(yè)政府機(jī)構(gòu)年費(fèi)是當(dāng)財(cái)政本年度的通貨膨脹系數(shù)乘以15000的三分之一，2019財(cái)政本年度的通貨膨脹系數(shù)為1.092148，因此小型商業(yè)政府機(jī)構(gòu)2019財(cái)政本年度年費(fèi)為5461英鎊/年。

非小型商業(yè)政府機(jī)構(gòu)年費(fèi)是當(dāng)財(cái)政本年度的通貨膨脹系數(shù)乘以15000，再加之小型商業(yè)政府機(jī)構(gòu)年費(fèi)調(diào)整限額，2019財(cái)政本年度的小型商業(yè)政府機(jī)構(gòu)年費(fèi)調(diào)整限額為1993，因此非小型商業(yè)政府機(jī)構(gòu)2019財(cái)政本年度年費(fèi)為18375英鎊/年。

復(fù)查服務(wù)費(fèi)為當(dāng)財(cái)政本年度的通貨膨脹系數(shù)乘以15000，因此復(fù)查服務(wù)費(fèi)為16382英鎊/年，小型商業(yè)政府機(jī)構(gòu)在此服務(wù)費(fèi)上無(wú)法獲得削減。

下表是2019財(cái)政本年度外部政府機(jī)構(gòu)收費(fèi)項(xiàng)目國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。

表5 2019財(cái)政本年度外部政府機(jī)構(gòu)收費(fèi)項(xiàng)目國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)

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